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免疫チェックポイント(PD-1~PD-L1の結合)阻害が強力なナチュラルキラー細胞応答を誘発する

最新の学会から

今月発行されたばかりの学術誌に、これまでがん免疫療法研究者の常識にはなかった標題の内容の論文が掲載されました(Ref 1)。

今や世界的に有名になった免疫チェックポイント阻害剤(オプジーボやキイトルーダ)ですが、従来は、
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細胞性免疫反応の主役はCD8+ T細胞でその表面に発現されるPD-1分子に、
がん細胞側のPD-L1分子が結合すると、PD-1分子からCD8+ T細胞内部に分
裂停止(ブレーキ)信号が送られ、殺がん細胞作用が停止する
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という反応を阻害して、ブレーキをはずすから、CD8+ T細胞がよく増えて効果的にがん細胞を殺すのだ、と理解されてきました。

このとき、CD8+ T細胞は、がん細胞表面にあるMHC-I分子(いわば看板にあたります)を目印にして、その分子上に表示されているがん抗原ペプチド(看板上に書かれた文字にあたります)を認識し、がん細胞内に殺細胞作用のある酵素などのキラー分子(いわば弾丸にあたります)を送り込みます。

こうしてがん細胞を殺すのですが、がん細胞表面にMHC-I分子がない(看板そのものがない)場合は、CD8+ T細胞は攻撃相手を見過ごしてしまい殺しません。

ところが、白血病のホジキンリンパ腫の場合(これには免疫チェックポイント阻害剤がとても良く効きます)、リンパ腫細胞表面にPD-L1分子が大量に発現していると予後が悪い(つまり、PD-1~PD-L1の結合が増えてリンパ腫細胞が殺されないため、早死にしてしまう)のに、奇妙なことにリンパ腫細胞にMHC-I分子が欠損している場合であっても免疫チェックポイント阻害剤がやはり良く効くのです。

このことから、MHC-I分子に依存しないで、免疫チェックポイント阻害剤による活性化を受けて、殺細胞作用を担うものがいることがわかります。

そこで、注目されたのが、MHC-I分子を発現していない異常細胞を好んで殺すナチュラルキラー(NK)細胞です。

カルフォルニア大(バークレイ)のHsuとHodginsらが発見したのは、マウスのNK細胞でもPD-1分子が(相手方のPD-L1分子と結合して)ブレーキ役を果たしていること、これに免疫チェックポイント阻害剤が実際に作用し、NK細胞による殺がん細胞作用を強化していることでした。

このことから、免疫チェックポイント阻害剤は、単にCD8+ T細胞を活性化するだけではなく、もう一つの細胞性免疫反応の主役、NK細胞も活性化して、ともにがん細胞を殺すように仕向けていることが判明しました。

ヒトの細胞性免疫系ではCD8+ T細胞が強力に作用するのに対し、マウスの細胞性免疫系はNK細胞の方が強力です。しかし、どちらの種も両方の免疫細胞を持っていますから、弊社でも、ヒトのNK細胞によるがん治療も、決して捨てたものではないなと、認識を改めた次第です。

References

1. Hsu J, Hodgins JJ, Marathe M, Nicolai CJ, Bourgeois-Daigneault MC, Trevino TN, Azimi CS, Scheer AK, Randolph HE, Thompson TW, Zhang L, Iannello A, Mathur N, Jardine KE, Kirn GA, Bell JC, McBurney MW, Raulet DH, Ardolino M.
Contribution of NK cells to immunotherapy mediated by PD-1/PD-L1 blockade.
J Clin Invest. 2018 Oct 1; 128(10): 4654?4668.

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