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CAR-T療法もがん細胞数の少なさがキモだった

最新の学会から

すでに読者の皆様は、マスコミで話題のがん治療法、CAR-T療法、についてはご存知の方も多いのではないかと思います。

CAR-T療法とは、がん患者末梢血からリンパ球(T細胞)を取り出し、遺伝子組み換えによって、がん細胞の表面抗原を認識する分子を組み込み、平凡なT細胞を強力なキラーT細胞に変換させてから培養、大量に増やしておいて元の患者体内に戻す方法により、体内のがん細胞を殺そうという、

「最先端のがん免疫療法」 の一種です。

リンパ球のうちのB細胞由来のがん(B細胞性白血病、Bリンパ腫)細胞は、細胞表面にCD19という分子を持っていますので、CD19を認識するCAR-T細胞を作り、体内に戻しますと、血中でCAR-T細胞はBリンパ腫細胞を一挙に殺します。

あまりにも過激なスピードでドッカーンと大量のがん細胞を殺すため、体内に注入直後に全身が震える強い副作用があり、神経毒性まで出てくることがあります。

Bリンパ腫に対しては、CD19-CAR-T療法は劇的に効くため、米国のFDAは、治験の第I相試験だけで国家承認を出しています(通常なら治験第II相試験、第III相試験まで実施して有効性を証明しないとけっして承認を出さないのです。もし第III相試験まで実施したら数百億円以上の開発費がかかります)。

これだけでもすごいことですが、このCAR-T療法は、たった1回の注射代が約5000万円もすること、効果があった場合だけ支払ってもらう、という製薬メーカーの自信にあふれるポリシーでも、世界中のマスコミの大きな話題となりました。

では、Bリンパ腫に対してはCAR-T療法はいつでも効くのか、といえば実はそうとは限らないのです。

Bリンパ腫には有効な抗がん剤や抗体医薬も多々あり、初期のうちなら治療は比較的簡単に進みます。見かけ上の完全奏効(CR)に持ち込むことはがん治療のなかでは容易な方ですが、問題は再発です。

見かけ上のCRになったとしても、体内で完全にBリンパ腫細胞を殺しつくすことは至難の技で、薬を休むとムクムクと再発が始まり、そのうち、血中の白血球がほとんどBリンパ腫の白血病細胞に占領されてしまいます。

薬を再開すれば、すぐに白血病細胞は消えていきます。しかし効果は一過性で、すぐにまた再発してきます。そして今度は抗がん剤の副作用が前面にでてきて、治療不可能になってしまいます。

白血病細胞は本来の白血球の機能は失っていますから、役立たずの上、栄養を大量に奪い取るため、体にとってはキケンな厄介者です。しかも、白血病細胞は(仮に当初はゆっくりした増殖スピードであっても)急速に増える細胞に変異する場合も多く、急性リンパ性白血病(ALL)になると、危険度は一層高まり、抗がん剤治療を繰り返しても、それに負けずに再発
してくる状態に進行してしまいます。

このようなALLとなった場合にも、CD19-CAR-T療法は良く効くことが知られていて、非常に注目されていました。

しかし、この「良く効く」というのは治療後に短期的に見た場合であって、この先、長期的に観察を続けたとき、再発はどうなのか、生命予後はどうなるのかはこれまで良くわかりませんでした。

今回、筆者が紹介したいのは、この先の話です。

ニューヨークにあるメモリアルスローンケタリングがんセンターのParkらは、前治療では無効か再発を繰り返している53例のALL患者を対象に、CD19-CAR-T療法を施行、83%の症例で完全奏効(CR)を得ていますが、1~65ヶ月間(中央値は29ヶ月間)フォローしたところ、再々発が多数みられ、無再発(event-free)生存期間の中央値が6.1ヶ月、全生存期間中央値が12.9ヶ月だったと、今年1月に報告しています(Ref. 1)。

つまり、強力な治療力があるCD19-CAR-T療法で、見かけ上のCRになったとしても、実は全員に効いたわけではなく、再々発してきて死亡する例もあるため、半数の方が生き残れる期間は1年ちょっとに過ぎない、というのです。

しかし、注目すべきは、このときの患者群の解析です。すなわち、CD19-CAR-T療法を開始する時の白血病細胞数が、
・多かった症例群では、全生存期間中央値が、12.4ヶ月
・少なかった症例群では、全生存期間中央値が、20.1ヶ月
p=0.02
と、明瞭な差がありました。

これは、劇的に有効とされるがん免疫療法でさえも、体内に残っているがん細胞の量によって効果が違ってくる、いわば、
*********
CAR-T療法でさえ、真に有効にさせるためには、がん細胞数の少なさがキモだった
*********
ということを示しています。

この現象を他のがん種にも一般化すると、がん免疫療法を効かせるためには、できる限り体内残存がん細胞数が少ない時期を選ぶべきだ、ということになります。

やはり、自家がんワクチンを含めて、がん免疫療法単独の場合は、
「体内の敵が少ないうちに、
あるいは、
体内の敵を出来る限り少なくしてから、
やっつけろ」
というのが基本となるでしょう。

読者の皆様におかれましては、ぜひ、このような観点から、自家がんワクチン療法のタイミングを計ってみていただければ有り難く存じます。

がんの手術をした、だがまだ再発も転移も見つかっていない、という時期こそ絶好のチャンスなのです。

Reference

1. Park JH, et al. Long-term follow-up of CD19 CAR therapy in acute lymphoblastic leukemia. New Eng J Med 2018;378:449-459.

 

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