がんに対して、男と女、強いのはどっち？ 最新のがん免疫療法に関するトピックスをご紹介します。

ヒトの平均寿命には男女差があることは常識になっていますが、がん発生件数を見ていきますと、生殖腺がん以外のがん種についても、男女差があることが広く知られています。

一般に男性の方ががん発生数が多い傾向があります。特に膀胱がんでは、男性では女性の3～4倍にもなります。

しかし、何故そうなのかというメカニズムについては、これまでにはっきりとはわかっていませんでした。

米オハイオ州立大のKwonらは、2022年7月、がん細胞を殺せるキラー細胞（CD8+ T細胞、CTL）が、がん局所で早々に疲弊してしまい、がん細胞を殺さなくなるのは、男性ホルモンのせいであることを明らかにしました（Ref. 1）。

発がん剤で誘導したマウス膀胱がんでは、野生型マウスを使うと、オスでできる膀胱がんの方が、メスでできる膀胱がんよりも増殖が速く、オスの生存期間が短くなります（相対的にみれば、メスの方が長生きとなります）。

このとき、遺伝子操作でＴ細胞を除去したマウスを使うと、オス・メス間で生存期間に差がなくなります。
（これで性染色体の差は直接関係しないことがわかります。精密な証明はややこしいですが）

同様にして、Ｔ細胞で性差に関係しそうな分子を（単一細胞内のRNA塩基配列解析という技術を使って）探索していくと、がん組織内に入り込んだCTLの表面に出ているアンドロゲンレセプター（男性ホルモン受容体、AR）が関係していることが判明しました。

ARに男性ホルモンが結合すると、CTLの細胞内にシグナルが送り込まれますが、これがCTLの疲弊を誘導していたのです。

論文では、この現象がヒト細胞でもあることを確認しています。

この現象を演繹すれば、ヒトでは男性の方が、CTLが早々に疲弊し殺がん細胞作用が弱くなるため、がんで落命しやすく、高齢になるにつれ、結果的に女性に比べて短命に終わるのであろうと考えられます。

また、この論文では、アンドロゲン～AR結合を阻害すると、免疫チェックポイント阻害剤の効果が明らかに増強されることも示しています。

これは、AR阻害剤によりCTLの疲弊が起きにくくなり、CTLの殺がん細胞作用が維持されているところに、免疫チェックポイント阻害剤が働いて、さらにCTLの殺がん細胞活性を高めるためです。

ただし、これから分かるのは、がん治療でAR阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を併用すると、肝心の男性機能が衰えてしまうという、若さを保ち異性を惹きつけたいという方々にとっては結構深刻な悩みの種がでてきます。

どうやら、いずれにしても、オトコの行く末は多難であることから免れないようです。

Reference

1. Kwon H, et al.
Androgen conspires with the CD8+ T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer.
Science Immunology 2022;7(73), eabq2630.
DOI: 10.1126/sciimmunol.abq2630
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abq2630

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