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免疫チェックポイント阻害剤による副作用、重症筋無力症の発生

最新の学会から

専門家の間では周知ですが、体内の異常細胞を常時監視し異常細胞(がん細胞もその一種です)を殺すキラーT細胞は、過剰に活性化しすぎて暴走しないように、自分の細胞表面にブレーキ役となるいくつかの分子を発現しています。

これらを総称して、「免疫チェックポイント」と言っていますが、その代表的なものに、
————–
(1)キラーT細胞が活性化の指令を受け取る樹状細胞と接触して、
がん抗原情報を受け取るとき、T細胞側が過剰に活性化しないように
ブレーキとなるシグナルをT細胞内に送り込むT細胞表面分子・CTLA-4、

(2)キラーT細胞が標的となる異常細胞と接触して抗原が標的細
胞にあると認識するとき、T細胞側が過剰に活性化しないようにブレ
ーキとなるシグナルをT細胞内に送り込むT細胞表面分子・PD-1、
(PD-1に結合する相手方の分子・PD-L1ががん細胞側にあることが多
く、キラーT細胞の活性にブレーキをかけるため、がん細胞が殺さ
れずに増えてしまう)、
————–
があります。

免疫チェックポイント阻害剤の第1号として米国で承認されていたイピリムマブ(抗CTLA-4抗体)は、メラノーマに良く効く薬として、米国で急速に普及し始めていますが、ついに、2014年4月28日付のJ Clin Oncol誌に、最も心配されていた副作用、自己免疫疾患の一つ重症筋無力症が発生したとの症例報告が出されました(Ref. 1)。

抗CTLA-4抗体でキラーT細胞表面分子CTLA-4をふさぎ、T細胞活性化防止ブレーキを外してしまうと、過剰な活性化が起こり、T細胞が自己の正常細胞まで傷害して、自己免疫疾患を発生させてしまうことが、イピリムマブ承認前から知られていましたが、恐るべき自己免疫疾患・重症筋無力症まで発生させてしまうことが明らかになったのです。

この点から推定しますと、自己免疫反応による副作用が比較的少ないとされている抗PD-1抗体(ニボルマブもその一つです)でも、この重症筋無力症が発生しないとは言い切れません。PD-1分子の結合相手となるがん細胞側にあるPD-L1分子に、覆いかぶさってふさぐ作用をする抗PD-L1抗体では、既に重症筋無力症が発生しているからです(Ref. 2)。

免疫チェックポイント阻害剤は、「がん免疫療法の当面の主役」として非常に期待されていますが、その臨床応用には十二分な慎重さが求められます。

Reference

1. Johnson DB, et al. Myasthenia Gravis Induced by Ipilimumab in
Patients With Metastatic Melanoma. Published Ahead of Print on April 28, 2014
as 10.1200/JCO.2013.51.1683

2. Brahmer JR, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):2455-65. doi: 10.1056/NEJMoa1200694. Epub 2012 Jun 2.